5-Фторурацил конц. д/п інф. розчину 500мг фл. 10мл №1

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. флуороурацил (5-фторурацил) - протипухлинний засіб з групи антиметаболітів. /p>

Фармакокінетика. Спостерігається значна міжіндивідуальна та індивідуальна варіабельність показників абсорбції флуороурацилу після перорального прийому. в/в та в/а введення флуороурацилу. Після внутрішньовенного введення флуороурацил розподіляється в організмі, особливо в швидкопроліферуючих тканинах, таких як кістковий мозок, слизова оболонка ШКТ та новоутворення. Флуороурацил проникає через гематоенцефалічний бар'єр і плацентарний бар'єр. Об'єм розподілу флуороурацилу становить 0,12 л/кг маси тіла, зв'язування з білками плазми становить приблизно 10%.

Метаболізм флуороурацилу здійснюється в печінці та аналогічний метаболізму урацилу. Відбувається швидка ферментна трансформація флуороурацилу в активний метаболіт дигідро-5-фторурацил, період напіввиведення якого значно більший за період напіввиведення флуороурацилу. При метаболізації також утворюються нетоксичні сполуки - діоксид вуглецю та сечовина.

Середній період напіввиведення флуороурацилу з плазми становить 10–20 хв і залежить від дози. Через 3 години після внутрішньовенного введення незмінений флуороурацил у плазмі крові не визначається.

Флуороурацил виводиться переважно через легені у вигляді діоксиду вуглецю (60–80%). Також флуороурацил виводиться через нирки у вигляді незміненої вихідної сполуки (7–20%), приблизно 90% протягом першої години. Нирковий кліренс флуороурацилу становить приблизно 170-180 мл/хв. У пацієнтів з порушеннями функції нирок флуороурацил виводиться повільніше.

Показання

Лікування раку молочної залози та колоректального раку (у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами).

Лікування раку шлунка, голови та шиї, підшлункової залози.

Застосування

Доза та схема терапії визначаються індивідуально залежно від стану пацієнта та виду раку, а також залежно від того, застосовується 5-фторурацил «ебеве» у вигляді монотерапії або поєднано з іншими видами лікування.

Починати лікування 5-фторурацилом «Ебеве» необхідно в умовах стаціонару. Загальна добова доза для дорослих має перевищувати 1 р.

Зазвичай дозу для дорослих визначають із розрахунку на 1 кг реальної маси тіла пацієнта, проте хворим із значним ожирінням, набряками, асцитом та іншими формами аномальної затримки рідини в організмі дозу визначають із розрахунку на 1 кг ідеальної маси тіла.

5-Фторурацил «Ебеве» вводять шляхом внутрішньовенної ін'єкції, внутрішньовенної інфузії або внутрішньовенної інфузії.

Нижче наведено орієнтовні рекомендації щодо дозування препарату.

Лікування колоректального раку

Під час початкового курсу терапії препарат можна вводити шляхом інфузій або ін'єкцій. Введення за допомогою інфузії краще, оскільки при такому способі введення виникає менше токсичних ефектів.

В/в інфузії. Добову дозу 15 мг/кг маси тіла (600 мг/м 2 поверхні тіла), але не більше 1 г на інфузію, розводять 300-500 мл 5% розчину глюкози або 0,9% р -ра натрію хлориду Розчин для інфузій вводять внутрішньовенно протягом 4 год. У наступні дні препарат вводять у тій же дозі, доки не виявляться токсичні ефекти або загальна доза не досягне 12–15 г. Деяким пацієнтам вводили до 30 г флуороурацилу по 1 г/ добу (максимальна добова доза). При появі побічних ефектів з боку системи кровотворення або шлунково-кишкового тракту наступне введення препарату відкладають до відновлення гематологічних показників та зникнення токсичних ефектів. Альтернативно 5-Фторурацил «Ебеве» можна вводити шляхом безперервної 24-годинної інфузії.

В/в ін'єкції. По 12 мг/кг маси тіла (480 мг/м ² поверхні тіла) вводять шляхом щоденних внутрішньовенних ін'єкцій протягом 3 днів. За відсутності ознак токсичних ефектів можна продовжувати вводити препарат у дозі 6 мг/кг маси тіла (240 мг/м 2 поверхні тіла) у 5-, 7-й та 9-й день курсу.

Для підтримуючої терапії препарат вводять у дозі 5–10 мг/кг маси тіла (200–400 мг/м ² поверхні тіла) 1 раз на тиждень.

При появі побічних ефектів наступне введення препарату відкладають до зникнення токсичних ефектів.

Лікування раку молочної залози

Для лікування раку молочної залози 5-Фторурацил «Ебеве» застосовують разом з іншими хіміопрепаратами, наприклад метотрексатом і циклофосфамідом або доксорубіцином і циклофосфамідом.

За таких схем лікування 5-Фторурацил «Ебеве» вводять внутрішньовенно по 10–15 мг/кг маси тіла (400–600 мг/м ² поверхні тіла) в 1 -й та 8-й день курсу тривалістю 28 днів.

5-Фторурацил «Ебеве» також можна вводити шляхом безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії, при цьому звичайна доза становить 8,25 мг/кг маси тіла (350 мг/м ^{2 поверхні тіла).}

Інші способи введення

В/а інфузії. Добову дозу 5-7,5 мг/кг маси тіла (200–300 мг/м ² поверхні тіла) вводять шляхом безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії. У деяких випадках можуть застосовуватися регіональні внутрішньовенні інфузії для лікування первинних пухлин або метастазів.

Особливі популяції пацієнтів

Зниження дози рекомендується у разі кахексії, серйозних хірургічних втручань у попередні 30 днів, порушення функції кісткового мозку, а також за наявності порушень функції печінки або нирок.

Немає потреби в корекції дози при лікуванні хворих похилого віку.

Інструкції для персоналу

Набирати розчин з флакона/ампули необхідно безпосередньо перед використанням.

Якщо внаслідок охолодження у препараті утворився осад, його розчиняють шляхом нагрівання до 60 °C та інтенсивного струшування. Перед використанням охолоджують препарат до температури тіла.

Як і при роботі з іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з 5-Фторурацилом «Ебеве» необхідно дотримуватися правил безпеки: користуватися захисним одягом (халатом, шапочкою, маскою, окулярами та одноразовими рукавичками), при можливості працювати в спеціально відведеному для цього приміщенні.

Необхідно уникати потрапляння розчинів флуороурацилу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це сталося, їх ретельно промивають водою із милом. При попаданні розчину флуороурацилу в очі їх необхідно промити великою кількістю води.

Вагітні до роботи з препаратом не допускаються.

Протипоказання

Підвищена чутливість до флуороурацилу; пригнічення функції кісткового мозку, особливо після променевої терапії або лікування іншими протипухлинними препаратами; значні відхилення кількості формених елементів у крові; кровотечі; стоматит, виразки слизової оболонки порожнини рота та шлунково-кишкового тракту; важка діарея; виражені порушення функції печінки та/або нирок; тяжкі інфекційні захворювання; виражена кахексія; рівень білірубіну у плазмі крові 85 мкмоль/л. у період лікування флуороурацилом необхідно уникати активної вакцинації.

Побічні ефекти

Інфекції та інвазії

Нечасті (0,1%, але 1%) — лихоманка.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часті (10%) — лейкопенія та тромбоцитопенія. Необхідно дотримуватись описаних нижче профілактичних заходів.

Часті (1%, але 10%) - агранулоцитоз, анемія, пригнічення функції кісткового мозку.

З боку імунної системи

Нечасті (0,1%, але 1%) — алергічні реакції.

Метаболічні розлади

Поодинокі (0,01%).Ризик розвитку тяжких та тривалих побічних реакцій незабаром після початку лікування флуороурацилом найбільш високий у пацієнтів з низькими рівнями активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (з будь-якої причини, зокрема, внаслідок прийому інгібіторів ДПД типу енілурацилу або противірусного препарату соривідину). Рекомендується контролювати активність ДПД на початку лікування.

З боку нервової системи

Часті (1%, але 10%). Можливий минущий оборотний церебральний синдром, при якому спостерігаються атаксія, сплутаність свідомості та екстрапірамідні рухові та кортикальні розлади. Зазвичай зазначені явища зникають після відміни препарату.

Нечасті (0,1%, але 1%) – сонливість.

Поодинокі (0,01%). Повідомлялося про випадки лейкоенцефалопатії, оборотної при негайному відміні флуороурацилу. Ризик розвитку лейкоенцефалопатії вищий у пацієнтів із дефіцитом ДГП. Для діагностики лейкоенцефалопатії доцільно застосовувати метод дифузійно-зваженої магнітно-резонансної томографії. При комбінованій хіміотерапії (зокрема флуороурацилом разом з мітоміцином С або цисплатином) відзначалися випадки ішемічного інсульту.

Офтальмологічні розлади

Рідкісні (0,01%, але 0,1%) — кон'юнктивіт, надмірне сльозовиділення, дакріостеноз, порушення зору, фотофобія, неврит зорового нерва.

З боку серця

Нечасті (0,1%, але 1%) — біль у грудях, ішемія, зміни на ЕКГ, дисфункція лівого шлуночка.

Рідкісні (0,01%, але 0,1%) – інфаркт міокарда.

Поодинокі (0,01%) - кардіогенний шок.

Судинні розлади

Нечасті (0,1%, але 1%) - носові кровотечі, артеріальна гіпотензія, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часті (10%) — запалення слизових оболонок (зокрема стоматит, езофагіт, фарингіт, проктит).

Часті (1%, але 10%) — діарея, нудота, блювання, анорексія.

Нечасті (0,1%, але 1%) — виразки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі.

Поодинокі (0,01%) - пошкодження клітин печінки, некроз печінки з летальним кінцем.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часті (1%, але 10%) — оборотна алопеція.

Нечасті (0,1%, але 1%) — дерматит, зміни шкіри (зокрема сухість шкіри, тріщини, ерозії, еритема, висипання, свербіж, фоточутливість, шкірно-алергічні реакції, пігментація, гіперпігментація або депігментація як смуг біля вен, зміни нігтів, випадання нігтів). Рідкісним ускладненням при болюсному введенні високих доз препарату та при тривалих безперервних його інфузіях є синдром долонно-підошовної еритродістестезії.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Нечасті (0,1%,але 1%) - некроз носових кісток.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасті (0,1%, але 1%) — ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи

Нечасті (0,1%, але 1%) — порушення сперматогенезу та овуляції.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Нечасті (0,1%, але 1%) — підвищена стомлюваність.

Зміни лабораторних показників

Поодинокі (0,01%). Відзначалися поодинокі випадки збільшення протромбінового часу при комбінованому застосуванні флуороурацилу та варфарину.

Особливості застосування

Ефекти при монотерапії флуороурацилом у період вагітності вивчені недостатньо. при лікуванні флуороурацилом спільно з іншими цитотоксичними препаратами та променевою терапією були відзначені як випадки народження дітей з вадами розвитку, так і випадки народження здорових дітей, незважаючи на застосування флуороурацилу у і триместр вагітності.

Дослідження на різних видах тварин показали, що флуороурацил є тератогенним та фетотоксичним засобом, а також несприятливо впливає на фертильність.

5-Фторурацил «Ебеве» не рекомендується призначати у період вагітності, особливо у І триместр. У кожному окремому випадку необхідно ретельно зважувати очікувану користь для матері та потенційний ризик для плода.

Невідомо, чи виділяється флуороурацил із грудним молоком. У період лікування флуороурацилом годування груддю слід припинити.

Рекомендації щодо застосування флуороурацилу у дітей не розроблені.

Лікування 5-Фторурацилом «Ебеве» має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування антиметаболітів. Починати лікування флуороурацилом необхідно за умов стаціонару.

При адекватному лікуванні флуороурацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Максимальне зменшення кількості лейкоцитів зазвичай спостерігається в період між 7-м та 14-м днем ​​першого курсу терапії, але іноді максимальне зниження може спостерігатися і через 20 днів лікування. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до 30-го дня.

Рекомендується щодня контролювати кількість тромбоцитів та лейкоцитів та припиняти лікування у разі зменшення кількості тромбоцитів до рівня 100×10 ⁹/л, а лейкоцитів — 3×10^{9/л. При зменшенні кількості лейкоцитів 2×10 9/л, особливо за наявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнтів до лікарняного ізолятора та вживати заходів для запобігання розвитку системних інфекцій.}

Лікування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматиту або виразок ротової порожнини, важкої діареї, виразок шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкових кровотеч,а також при кровотечах та крововиливах будь-якої локалізації.

Флуороурацил має низький терапевтичний індекс — різниця між його терапевтичною та токсичною дозою невелика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без певного прояву токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів і підбирати дози препарату.

Флуороурацил необхідно з обережністю призначати хворим з порушеннями функції нирок або печінки (у тому числі з жовтяницею). Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів, у яких під час попередніх курсів терапії виникав біль у грудях, а також хворим на кардіологічні захворювання в анамнезі. У разі тяжких кардіотоксичних ефектів лікування флуороурацилом слід припинити.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів групи високого ризику (які отримували високі дози променевої терапії на область тазу, алкілуючі препарати, а також перенесли адреналектомію або гіпофізектомію).

Під час лікування флуороурацилом і протягом 3 місяців після закінчення терапії пацієнти (і чоловіки, і жінки) повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами.

Залежно від індивідуальної чутливості 5-Фторурацил «Ебеве» може впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Взаємодія

У медичній літературі описана комбінована терапія флуороурацилом разом з кальцію фолінатом (фоліновою кислотою). при такій комбінованій терапії флуороурацил може викликати розвиток більш тяжких побічних ефектів, зокрема тяжку діарею.

Ефективність та токсичність терапії підвищується у разі застосування флуороурацилу у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами (циклофосфамідом, вінкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном альфа або фоліновою кислотою.

При комбінованій терапії разом з іншими препаратами, які пригнічують функцію кісткового мозку, необхідна корекція дози флуороурацилу. Зниження дози також може бути потрібним у разі супутньої або попередньої променевої терапії. Кардіотоксичність антрациклінів може посилюватися при комбінованому застосуванні з флуороурацилом.

До або під час лікування флуороурацилом не можна приймати амінофеназон, фенілбутазон та сульфаніламіди.

При одночасному призначенні алопуринолу токсичність та ефективність терапії флуороурацилом можуть знижуватися.

Хлордіазепоксид, дисульфірам, гризеофульвін та ізоніазид можуть підвищувати ефективність терапії флуороурацилом.

Флуороурацил послаблює загальні захисні механізми організму, тому імунна відповідь знижується. Застосування живих вакцин у період лікування флуороурацилом може призвести до посиленої реплікації вірусу.

Повідомлялося про розвиток гемолітико-уремічного синдрому після тривалого лікування флуороурацилом у комбінації з мітоміцином.

Циметидин може підвищувати концентрацію флуороурацилу у плазмі крові.

Метронідазол може підвищувати концентрацію флуороурацилу в плазмі крові та посилювати токсичні ефекти.

Левамізол може посилювати гепатотоксичність флуороурацилу.

Тіазиди можуть посилювати мієлотоксичність протипухлинних препаратів.

Винорельбін разом з флуороурацилом і фоліновою кислотою може викликати виражене запалення слизових оболонок.

Гемцитабін може збільшувати системну експозицію флуороурацилу.

5-Фторурацил «Ебеве» необхідно розводити 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози.

Не було виявлено несумісності з жодним із випробуваних розчинів-носіїв.

Суміш 1000 мг Кальціумфолінату «Ебеве» (100 мл Кальціумфолінату «Ебеве» 10 мг/мл), 5000 мг 5-Фторурацилу «Ебеве» (100 мл 5-Фторурацилу «Ебеве» 50 мг/мл 40 мл 0,9% розчину натрію хлориду в інфузійному насосі (наприклад типу «Easy pump») стабільна за кімнатної температури протягом 48 год.

Інформація про можливість змішування 5-Фторурацилу «Ебеве» з іншими лікарськими засобами відсутня. Тому 5-фторурацил "Ебеве" не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами (зокрема з фолінатом кальцію інших виробників).

Передозування

Симптоми

Гострі: психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативних препаратів, посилення токсичної дії алкоголю. При необхідності седативного ефекту можна призначити діазепам внутрішньовенно в низьких дозах (наприклад, починаючи з 5 мг) при постійному моніторингу функцій серцево-судинної та дихальної систем.

Хронічні: пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцитозу та критичної тромбоцитопенії, схильність до кровотеч, виразка шлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.

Лікування

Специфічний антидот флуороурацилу не відомий. З профілактичною метою доцільно проводити трансфузії лейкоцитарної чи тромбоцитарної маси. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію та діурез, а також коригувати порушення електролітного балансу. Необхідність у проведенні гемодіалізу зазвичай не виникає. Пацієнт повинен перебувати під суворим медичним контролем для можливо більш раннього виявлення гематологічних та пізніх шлунково-кишкових ускладнень. Подальше лікування симптоматичне.

Умови зберігання

В оригінальній упаковці при температурі 15–25 °C. не охолоджувати та не заморожувати!

Р-ри для інфузій з концентрацією 0,35 мг/мл і 15,0 мг/мл, приготовані шляхом розведення 5-Фторурацилу «Ебеве» 5% розчином глюкози або 0,9% розчином натрію хлориду, хімічно і фізично стабільні протягом 28 діб у разі зберігання в холодильнику або при кімнатній температурі в захищеному або незахищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за термін та умови його зберігання стежить відповідальна особа. Період зберігання розчину не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо він не готувався в контрольованих та валідизованих асептичних умовах.